《黑神话悟空》游戏中的剧情与原著《西游记》存在不少差异。例如，火烧观音禅院并未导致僧人死亡，孙悟空吹风烧死僧人的说法是对其形象的误解。游戏中的定风珠与原著中的定风丹混淆，而灵吉菩萨的宝物实际是定风丹。游戏中对黄眉、牛魔王、红孩儿等角色的设定也有较大改编，与原著相比，增添了新的元素和背景故事。
第一回火烧观音禅院没有烧死僧人。
那场火只烧到五更天明，方才灭息。你看那众僧们，赤赤精精，啼啼哭哭，都去那灰内寻铜铁，拨腐炭，扑金银。有的在墙筐里，苫搭窝棚；有的赤壁根头，支锅造饭。叫冤叫屈，乱嚷乱闹不题。……慌得个众僧哭道：“师公已撞杀了，又不见袈裟，怎生是好？”行者道：“想是汝等盗藏起也！都出来！开具花名手本，等老孙逐一查点！”那上下房的院主，将本寺和尚、头陀、幸童、道人尽行开具手本二张，大小人等，共计二百三十名。——《西游记》第十六回
游戏中黑熊精说他超度了当年被烧死的亡魂。实际上原著中并没写有人因火灾而死，金池长老是因为丢了袈裟又着了火，一头撞死的。说孙悟空吹风烧死了僧人，无疑抹黑了其形象。
另外避火罩在原著中是孙悟空找广目天王借的，而且还回去了。游戏中在一个狼精身上，不得而知。
第二回原著中，灵吉菩萨用飞龙杖降伏了黄风怪，这点在第二回的壁画上也有体现。
如来赐了我一颗定风丹，一柄飞龙宝杖。当时被我拿住，饶了他的性命，放他去隐性归山，不许伤生造孽，不知他今日欲害令师，有违教令，我之罪也。”那菩萨欲留行者，治斋相叙，行者恳辞，遂取了飞龙杖，与大圣一齐驾云。不多时，至黄风山上。——《西游记》第二十一回
灵吉菩萨的宝物是“定风丹”，而非“定风珠”，并且定风丹在火焰山的时候已经被孙悟空吃了。游戏中的法宝“定风珠”，用的也是原著中对“定风丹”的描述，但丹和珠是不同的，一个能吃一个不能。
灵吉道：“大圣放心，此一来，也是唐僧的缘法，合教大圣成功。”行者道：“怎见成功？”灵吉道：“我当年受如来教旨，赐我一粒定风丹，一柄飞龙杖。飞龙杖已降了风魔，这定风丹尚未曾见用，如今送了大圣，管教那厮扇你不动，你却要了扇子，扇息火，却不就立此功也？”——《西游记》第五十九回
那魔王就使扇子搧他一下，不知那大圣先前变蟭蟟虫入罗刹女腹中之时，将定风丹噙在口里，不觉的咽下肚里，所以五脏皆牢，皮骨皆固，凭他怎么搧，再也搧他不动。——《西游记》第六十一回
实际上，《西游记》中的定风珠只是唐僧锦镧袈裟上的一个装饰品，而有神力的定风珠，其实出自《封神演义》，是度厄真人的法宝，曾大破截教十绝阵之一的风吼阵。游科可能将两者搞混了。
86版电视剧《西游记》也用了定风丹降伏黄风怪的设定，但应该是当时特效技术有限才如此改编的。
第三回原著没说黄眉是金蝉子的师兄。
亢金星君在山西晋城玉皇庙二十八星宿的雕塑中就是女仙，86版电视剧《西游记》里是个公的。
本章节可以进入六六村，并且将十二生肖和六丁六甲相结合。但在传统民俗中，六丁六甲就是六名男将和六名女将，没有资料说十二生肖就是六丁六甲。
最后壁画上说，“谁知道他又去哪请救兵”，游科自创，原著没提及。原著里也没有鸟人的设定，为数不多的鸟妖怪也就是混天大圣鹏魔王、金翅大鹏、九头虫（昴日星官是星宿之一）。
游戏中四渎龙王是泾河龙王的儿子，在原著中他一共有九个儿子，第九个小鼍龙已被降伏。
那八个都是好的。第一个小黄龙，见居淮渎；第二个小骊龙，见住济渎；第三个青背龙，占了江渎；第四个赤髯龙，镇守河渎；第五个徒劳龙，与佛祖司钟；第六个稳兽龙，与神官镇脊；第七个敬仲龙，与玉帝守擎天华表；第八个蜃龙，在大家兄处砥据太岳。此乃第九个鼍龙——《西游记》第四十三回
被改动最多的一个章节，可以说是对原著颠倒式的改编。
原著中是孙悟空一个人大战天兵天将，并没有牛魔王参与。所以说，游戏中牛魔王“忠义无双”是游科硬加的设定，这对于牛魔王的形象是颠覆式的。
这大圣一条棒，抵住了四大天神与李托塔、哪吒太子，俱在半空中，——杀勾多时，大圣见天色将晚，即拉毫毛一把，丢在口中，嚼将出去，叫声“变！”就变了千百个大圣，都使的是金箍棒，打退了哪吒太子，战败了五个天王。——《西游记》第五回
实际上，原著中牛魔王是个无情无义的坏大哥，大闹天宫没帮孙悟空就算了，还因为玉面狐狸被吓着就和孙悟空大打出手，孙悟空三借芭蕉扇而不得，最后被众人围殴实属活该。
牛王骂道：“这个乖嘴的猢狲！害子之情，被你说过，你才欺我爱妾，打上我门何也？”大圣笑道：“我因拜谒长兄不见，向那女子拜问，不知就是二嫂嫂；因他骂了我几句，是小弟一时粗卤，惊了嫂嫂。望长兄宽恕宽恕！”牛王道：“既如此说，我看故旧之情，饶你去罢。”大圣道：“既蒙宽恩，感谢不尽，但尚有一事奉渎，万望周济周济。”牛王骂道：“这猢狲不识起倒！饶了你，倒还不走，反来缠我！甚么周济周济！”——《西游记》第六十回
猪八戒没有当着牛魔王的面说他杀了玉面狐狸，而是和孙悟空说的。而且猪八戒和牛魔王打斗时，玉面狐狸插手了，猪八戒明显是反攻除后患。
玉面公主听言，即命外护的大小头目，各执枪刀助力。前后点起七长八短，有百十余口，一个个卖弄精神，拈枪弄棒，齐告：“大王爷爷，我等奉奶奶内旨，特来助力也！”牛王大喜道：“来得好！来得好！”众妖一齐上前乱砍。八戒措手不及，倒拽着钯败阵而走，大圣纵筋斗云跳出重围，众阴兵亦四散奔走。老牛得胜，聚众妖归洞，紧闭了洞门不题。——《西游记》第六十回
正都上门攻打，忽听得八戒与土地阴兵嚷嚷而至。行者见了问曰：“那摩云洞事体如何？”八戒笑道：“那老牛的娘子被我一钯筑死，剥开衣看，原来是个玉面狸精。那伙群妖，俱是些驴骡犊特、獾狐狢獐、羊虎麋鹿等类，已此尽皆剿戮，又将他洞府房廊放火烧了。土地说他还有一处家小，住居此山，故又来这里扫荡也。”——《西游记》第六十一回
红孩儿的形象也改动较大，为了立夜叉族的人设，删去了原著设定。
行者与八戒，抬头观看，但见那怪物：面如傅粉三分白，唇若涂朱一表才。鬓挽青云欺靛染，眉分新月似刀裁。战裙巧绣盘龙凤，形比哪吒更富胎。双手绰枪威凛冽，祥光护体出门来。哏声响若春雷吼，暴眼明如掣电乖。要识此魔真姓氏，名扬千古唤红孩。
原著里孙悟空当然没有和白骨精谈恋爱，谈恋爱这个设定是致敬游科前作《斗战神》和《战争艺术：赤潮》。而且游戏的第四回明显主角是猪八戒，其实和孙悟空没有太大关系，是最后硬往舌尝思上靠才说孙悟空也谈恋爱。
《西游记》里没说二郎神的名字是杨戬，“杨戬”的名字是《封神演义》编的。
《西游记》中二郎神有梅山六兄弟，《封神演义》根据《西游记》创作出梅山七怪，分别是七个动物妖怪。但按六兄弟算，游戏中也少出来一只狗，按七怪算，还少出来一个猴。
这真君即唤梅山六兄弟——乃康、张、姚、李四太尉，郭申、直健二将军
